Estudos QSAR e Ancoragem Molecular de Inibidores da Atividade Biológica do Fator de Inibição da Migração dos Macrófagos (MIF) / QSAR Modeling and Molecular Docking Study of Inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)

Cumarina e 4-Cromonas são promissores inibidores de fator inibição da migração de macrófagos (MIF), uma proteína envolvida em doenças inflamatórias, como artrite reumatóide e outras patologias. Estudos teóricos de QSAR e ancoragem molecular de um conjunto de compostos mostraram correlação com estudos experimentais. Os descritores doadores de ligação hidrogênio e momento dipolo total foram capazes de prever atividade inibitória de compostos contra o MIF (MIFi). Paralelamente, estudos de ancoragem molecular também foram capazes de identificar ligações hidrogênio e hidrofóbicas entre os ligantes e o MIF. Como resultado, ambas as metodologias mostraram as contribuições de ligação de hidrogênio e interações hidrofóbicas para explicar a atividade de compostos inibidores de MIF, descrevendo os grupos farmacofóricos destes compostos. Adicionalmente, um conjunto de cumarinas naturais e sintéticas foi submetido aos modelos QSAR e de ancoragem molecular a fim de que as suas atividades contra MIF fossem preditas. Ambas as metodologias de modelagem molecular puderam estimar as interações intermoleculares entre inibidores e a enzima, os quais foram muito similares a compostos descritos previamente. Estes resultados podem ser úteis para o desenho de novos compostos contra doenças inflamatórias como artrite reumatóide.

Coumarin and Chromen-4-one are promising inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF), a protein involved in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Quantum structure-activity relationship (QSAR) and docking theoretical studies were undertaken on a set of compounds of known activity and showed agreement with previous experimental studies. Two descriptors, hydrogen donor sites and the total dipole, were able to predict MIF inhibitory activity (MIFi). The docking studies corroborated the QSAR studies. As a result, both methods indicated contributions of hydrogen bonds and hydrophobic interactions that explain the activity of the MIF inhibitors, describing the pharmacophore groups these molecules. Additionally, a set of natural and synthetic coumarins was subjected to the QSAR and docking models in order to predict their possible MIF inhibitory activity. Both molecular modeling methods were able to estimate the intermolecular interactions between inhibitors and enzyme, which were very similar to those of previously described compounds. These results could be useful to design new compounds against inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.

Construção do receptor CYSLTR1 por modelagem comparativa / Building of CYSLTR1 receptor by comparative modeling

A asma é caracterizada como um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas, provocada pela contração da musculatura lisa dos bronquíolos, ocasionando obstrução parcial dos mesmos e dificultando a respiração. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que 300 milhões de pessoas atualmente sofram de asma, sendo que as crianças estão entre as mais acometidas. Somente em 2005, 255.000 pessoas morreram de asma. Dentre os mediadores envolvidos no processo asmático, os leucotrienos cisteínicos, derivados do ácido araquidônico, são considerados os mais potentes entre aqueles envolvidos no processo asmático, indicados como principais mediadores da inflamação reversível das vias aéreas. Nos últimos 20 anos, grandes esforços têm sido realizados para identificar e desenvolver antagonistas dos receptores de leucotrienos na busca de melhorar o tratamento da asma, limitar a sua morbidade, e reduzir os efeitos dos medicamentos atuais. Portanto, o presente estudo propôs a construção de um modelo teórico do receptor do leucotrienos cisteínicos denominado CysLT1 por Modelagem Comparativa. Conclui-se que o modelo obtido através das metodologias computacionais e apresentado no presente estudo pode auxiliar em futuros testes, principalmente em metodologias que empregam ancoragem molecular e de novo design testando, in silico, ligantes de diversas fontes contra o receptor CysLT1.

Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways characterized by contraction of the smooth muscle of the bronchioles, causing their partial obstruction and making it difficult to breathe. The World Health Organization (WHO) estimates that 300 million people currently suffer from asthma, which is more common among children. In 2005 alone, 255,000 people died of asthma. The cysteinyl leukotrienes, derived from arachidonic acid, are considered the most potent mediators of the asthmatic process, being indicated as key mediators of reversible airway inflammation. In the past 20 years, great efforts have been made to identify and develop leukotriene receptor antagonists, in the quest to improve the treatment of asthma, limit its morbidity and reduce the side-effects of current drugs. Therefore, the objective of this study was to build a theoretical model of the cysteinyl leukotriene receptor, CysLT1, by Comparative Modeling. We conclude that the model generated by computational methods and presented in this paper may help in future studies, especially where docking and de novo design are involved, in which new ligands from diverse sources are tested in silico against the CysLT1 receptor.